用藥反饋
宋月星，鄒先彪
[摘要] 銀屑病是一種常見的慢性、炎癥性疾病，以皮膚改變為主要表現并可累及關節。美國皮膚病協會2009年制定了銀屑病外用藥治療指南，外用藥可以單獨用于治療輕度-中度銀屑病患者，也可以與其他療法聯合使用用于病情嚴重者的治療，但具體的治療方案，應根據患者的個體情況來制定。
[關鍵詞] 銀屑病；外用藥治療；美國皮膚病協會；指南
[中圖分類號]R7585 [文獻標識碼] B [文章編號] 1674-1293(2010)03-0145-03
The apprehension of AAD guidelines for topical therapies of psoriasis
SONG Yue-xing，ZOU Xian-biao
Department of Dermatology, First Af? liated Hospital of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100037, China
[Abstract] Psoriasis is a common, chronic, in ammatory disease with predominantly skin and even with joint manifestations. American Academy of Dermatology（AAD）have initiated the management of psoriasis in 2009. Topical medications can be used not only to the mild to moderate patients as monotherapy, but also to adjunctively for patients with more extensive psoriasis undergoing systemic therapy. Treatment should be tailored to meet individual patients' needs.
[Key words] Psoriasis；Topical therapies；American Academy of Dermatology；Guidelines
[J Pract Dermatol, 2010, 3(3):145-147]
作者單位：100037 北京，解放軍總醫院第一附屬醫院皮膚科（宋月星，鄒先彪 ）
作者簡介：宋月星，碩士，住院醫師，
研究方向：銀屑病，皮膚光老化，E-mail: m84417@163.com
作者簡介：鄒先彪，E-mail: xbzou@126.com
銀屑病是一種常見的慢性、炎癥性皮膚病，病情嚴重時可降低患者生活質量，其發病率為2%。外用藥物療法是銀屑病治療中不可或缺的治療手段，美國皮膚病協會（American Academy of Dermatology，AAD）2009 年發表了銀屑病外用藥物治療指南，指出 80% 的銀屑病患者的病情屬于輕到中度，可以僅用外用藥治療，且有較高的有效 / 安全率。外用藥可以作為輔助治療用于正在接受紫外線照射、系統治療及生物制劑治療的病情嚴重者，但應根據患者病情制定個體化方案 [1]。盡管外用藥治療銀屑病沒有明顯的副作用，但仍需在醫生的指導下進行。一般認為，400g 外用藥可以滿足一個中等體型的成年人 1 周全身的用藥量（每天兩次）。以 FTU（finger tip unit）計算外用藥的劑量，可使患者更準確的掌握外用藥的用量 [2]。我們對該指南進行編譯和解讀以饗同行。
1 皮質類固醇激素
外用皮質類固醇激素是大多數銀屑病患者外用藥治療的基礎，尤其是對于皮損面積局限的患者。激素的強度以其引起血管收縮的能力即 Stoughton-Cornell 分類系統作為基礎來劃分，應根據疾病的嚴重程度、使用部位、患者的喜好和年齡來選擇合適的外用激素強度和劑型。弱效的激素可以短時間地用于面部、間擦部位、皮膚較薄的部位以及嬰幼兒，其他部位或成人患者 ；中效或強效制劑可以普遍應用于治療的初期 ；皮損厚且病程長的患者往往需要使用最強效的激素制劑。當外用激素用于治療銀屑病時，應該根據治療反應逐漸減少使用次數。劑型、使用區域、是否封包、患者的喜好和年齡等因素均會影響外用激素的療效。在為期 2 周針對 204 名中到重度銀屑病患者基質對照的雙盲試驗中，使用丙酸氯倍他索軟膏（I 類激素）的治療組有效率為 92%，而對照組僅為 39%（P ＜ 0.0003）。在 35 名銀屑病患者的雙盲基質對照研究中，使用去羥米松（desoxisone）霜（II 類激素）3 周后，68% 的治療組患者及 23%基質對照組患者呈現出平均總體評價指數的改善（P＜ 0.01）。在 27 名頭皮型銀屑病患者的雙盲試驗中，使用哈西奈德（halcinonide）溶液（II 類激素）治療2 周后，74% 的患者治療效果極佳，對照組為 45%（P=0.001）。在 383 名中到重度銀屑病患者的隨機基質對照研究中，69% 使用 0.005% 氟地松丙酸酯（fluticasone propionate）軟膏（III類激素）4周的患者出現了明顯皮膚情況改善，而僅有 30% 對照組患者出現改善（P=0.0001）。在 190 名輕到中度銀屑病患者的雙盲基質對照研究中，丁酸氫化可的松軟膏（V 類激素）的治療 3 周后，實驗組病情明顯改善的患者為 41%，對照組為 18%（P=0.002）。在一為期3 周 89 名嚴重頭皮皮損的隨機雙盲基質對照研究中，使用 0.01% 氟輕松軟膏（VI 類激素）治療的患者中有 83% 得到了改善，而對照組僅為 36%（P ＜ 0.01）。對激素類外用藥治療銀屑病的臨床研究結果提示強效或極強效激素的治療效果優于中效或弱效激素。此外，在接受激素類外用藥治療后，銀屑病常常會復發。激素類外用藥的副作用使得其臨床應用受到了一定限制，局部皮膚的副作用包括皮膚萎縮，毛細血管擴張，萎縮紋，毛囊炎及紫癜產生。全身的副作用盡管不常見，但所有外用激素均屬于 C 類孕婦用藥。
2 維生素D衍生物及局部免疫調節劑
2.1 卡泊三醇
卡泊三醇是一種合成的維生素 D 衍生物，其治療銀屑病的作用機制是通過與維生素 D 受體結合抑制角質形成細胞增殖同時增加角質形成細胞分化，但卡泊三醇不能與可以改變基礎 PH 值的外用藥如乳酸合用。在一項隨機安慰劑對照實驗中，70% 的銀屑病患者（斑塊型），使用卡泊三醇軟膏后有效率為75%，對照組僅為 19%。對于頭皮銀屑病，在一項隨機安慰劑對照的試驗中，60% 的患者經過卡泊三醇溶液治療后出現明顯的頭皮病損情況的改善，僅17% 的使用基質治療的對照組患者有效。 維生素 D 衍生物可以減少激素類外用藥的使用劑量。在 1603 名中到重度患者為期 4 周的試驗中，48% 使用 0.005% 卡泊三醇軟膏和 0.064% 倍他米松丙酸酯的患者（1 ～ 2 次 /d）病情轉為輕度，而單獨使用卡泊三醇軟膏的對照組僅為 16.5%，單獨使用倍他米松丙酸酯的對照組為 26.3%。在 828 例患者為期52 周 的 試 驗 中，69% ～ 74% 用 0.005% 卡 泊 三 醇 軟膏和 0.064% 倍他米松丙酸酯治療的患者病情明顯緩解或是皮損消失，27% 使用安慰劑的患者病情緩解（P＜ 0.01）?？ú慈季植扛弊饔每梢园l生于使用的部位及其周圍，35% 的患者出現燒灼感、瘙癢、水腫、表皮剝脫、干燥和紅斑。繼續進行治療后，這些副作用常常會減輕。全身性副作用包括可逆性的高鈣血癥和甲狀旁腺激素抑制，但極少發生，除非患者使用了超過推薦劑量（100g/w）的外用藥或存在基礎腎臟疾病或鈣代謝能力受損。因卡泊三醇可能存在光敏性，故卡泊三醇聯合 UVB 光療被推薦應用。所有的卡泊三醇制劑均屬于 C 類妊娠用藥。
2.2 他扎羅汀
他扎羅汀能調整角質細胞異常分化，減少過度增生及抑制炎癥相關蛋白活性。在 318 名斑塊型銀屑病 12 周的臨床研究中，60% 和 50% 使用 0.1% 他扎羅汀凝膠和 0.05% 他扎羅汀凝膠的患者治療有效，對照組僅為 31%（P ＜ 0.05）。在 1303 名斑塊型銀屑病患者的臨床研究中，每天一次，使用 12 周后，40% ～ 51% 使 用 0.1% 他 扎 羅 汀 霜 和 0.05% 他 扎 羅汀霜的患者治療有效，對照組為 25%。他扎羅汀屬于 X 類孕婦用藥，孕婦禁用。其最常見的副作用為用藥部位及其周圍的皮膚刺痛感。
2.3 他克莫司和吡美莫司
外用鈣調磷酸酶抑制劑他克莫司和吡美莫司通過阻滯多種炎癥細胞因子的合成而在銀屑病病理過程中發揮重要作用，可用于面部或間擦部位的銀屑病皮損的治療，兩者封包療法對斑塊型銀屑病治療更為有效。在 167 例面部和間擦部位銀屑病患者的隨機雙盲基質對照研究中，65% 使用 0.1% 他克莫司軟膏治療的患者在治療 8 周后皮損全部消退，而對照組僅為 31%。在一項為期 8 周的對 57 名間擦部位銀屑病患者的隨機雙盲基質對照研究中，71% 使用 0.1% 吡美莫司霜的患者皮損全部消退，而對照組僅為 21%。二者最常見的局部副作用為燒灼感和瘙癢，且均屬于C 類孕婦用藥，未發現增加皮膚腫瘤的發生率。
3 其他外用藥治療、聯合外用藥療法
3.1 無藥物成分的保濕劑
無藥物成分的保濕劑包括封閉性保濕劑、潤膚劑和潤滑劑，使用這些制劑的治療目的是為角質層提供足夠的水分及保持一定的濕度，可以廣泛應用于銀屑病的治療，其治療有效率為 15% ～ 47%，大多數可用于孕婦、哺乳期婦女和兒童。
3.2 水楊酸
水楊酸作為角質剝脫劑常和其他外用藥聯合使用可長期用于治療銀屑病。水楊酸致角質剝脫后可使聯合應用的外用藥在皮損處的滲透性增強，從而提高聯合治療的有效率。外用水楊酸可以提高他克莫司軟膏和紫外線光療的有效性。但水楊酸的使用面積超過體表面積的 20% 時可引起副作用。孕婦局部可外用水楊酸制劑，但禁用于兒童。
3.3 地蒽酚
地蒽酚治療銀屑病主要用于住院患者，在門診患者中，地蒽酚主要用于短期接觸療法（20 ～ 30min），隨著皮膚對治療的耐受程度，濃度由 1% 開始逐漸遞增。其最常見的副作用為皮膚刺痛和使皮膚、指甲、衣物和其他物品著色。地蒽酚屬于 C 類孕婦藥物，兒童禁用。
3.4 煤焦油
煤焦油可通過降低角質形成細胞有絲分裂指數而抑制DNA合成。Goeckerman 療法， 即煤焦油和紫外線聯合療法最早出現于 1925 年。改良的Goeckerman 療法可用于重度銀屑病患者的門診治療。在一項 18 例患者的研究中，5% 煤焦油制劑的治療效果優于潤膚劑。在一項針對 324 名輕到中度銀屑病患者的隨機雙盲對照試驗中，對PASI（psoriasis area and severity index）分值和患者的總體癥狀評分的改善，1% 的煤焦油溶液優于 5% 煤焦油濃縮物。因影響美觀，患者使用煤焦油的依從性較差。其副作用包括刺痛、毛囊炎和對 UVA 光敏感。在孕期短期使用煤焦油風險很小，但禁用于兒童。
3.5 聯合外用藥療法
外用藥治療銀屑病存在一定局限性，聯合使用不同種類、不同劑型的外用藥對治療有益。水楊酸可通過增加激素的滲透性提高療效。激素和維生素 D衍生物的聯合治療明顯優于任何一種藥物單獨使用，同時在多數情況下沒有明顯的副作用。他扎羅汀與中效或強效激素的聯合使用效果均優于單獨使用他扎羅汀。0.1% 他克莫司軟膏和 6% 水楊酸聯合使用的效果較單獨使用他克莫司更好，聯合療法可以提高療效、延長緩解期并減少了激素副作用。
3.6 外用藥療法的對比
在一項為期 6 周卡泊三醇與倍他米松軟膏隨機雙盲臨床試驗中，使用卡泊三醇組的平均 PASI 值降低69%，使用倍他米松軟膏組的平均 PASI 值降低 61%（P ＜ 0.001）。盡管維生素 D 衍生物與外用激素相比療效出現較慢，但可以延長疾病的緩解期。當兩種濃度的他扎羅汀凝膠每天使用一次的療法與 0.05% 氟輕松霜每天使用 2 次的療法持續 12 周后，療效無明顯的差異，但他扎羅汀在治療結束后表現出更長的療效維持時間。使用他扎羅汀和莫米松聯合療法的患者較單獨使用卡泊三醇的患者皮損面積減少的更為顯著。針對 50 例面部和間擦部位銀屑病患者進行為期6 周的隨機雙盲臨床試驗中，他克莫司的療效優于骨化三醇。在一項為期 4 周隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，針對間擦部位皮損的 80 名銀屑病患者，吡美莫司的療效弱于卡泊三醇和倍他米松。
【參 考 文 獻】
[1] Menter A, Korman NJ, Elmets CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section
3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies [J]. J Am Acad Dermatol, 2009, 60(4):643-659.
[2] 鄒先彪. FTU外用糖皮質激素的劑量使用指南 [J]. 實用皮膚病學雜志, 2009, 2(4):210-211.
（收稿日期 2009-09-11 修回日期 2010-01-12)
（本文編輯 敖俊紅）
